Začátky Centra sahají už do roku 1996, kdy došlo k založení Regionální rozvojové agentury ČR, přejmenované 1. března 1997 na Centrum pro regionální rozvoj ČR. Dnes si lze jen stěží představit, že ještě v roce 1999 svou agendu zajišťovalo Centrum s pouhými 19 zaměstnanci.

Centrum na svém počátku působilo především jako hostitelský subjekt pro Euro Info Centra, evropské informační a poradenské sítě pro malé a střední podniky (dnes tyto činnosti zajišťuje oddělení EEN při Centru). Podílelo se však i na realizaci jednoho z předvstupních programů EU CBC Phare a řízení několika akciových společností, například Hospodářského parku České Velenice, a. s.

Vedle realizace programu CBC Phare a dalších programů předvstupních fondů EU koordinovalo Centrum také spolupráci s tehdejšími regionálními rozvojovými agenturami. Připravovalo mimo jiné různé vzdělávací programy a podílelo se na přípravě Integrovaného regionálního informačního systému IRIS. Centrum zároveň zajišťovalo činnost monitorovacího systému programů. Ke konci roku 1999 zodpovídalo za realizaci již 132 projektů v hodnotě 210 milionů eur. Na tehdejší dobu se jednalo o opravdu úctyhodnou porci, kterou stále zajišťovala necelá dvacítka zaměstnanců Centra.

Se vstupem Česka do Evropské unie začala agenda Centra pochopitelně nabývat na objemu. V roce 2004 dostalo na starost programy přeshraniční spolupráce, které spravuje dodnes. V letech 2004–2006 navíc zastávalo roli zprostředkujícího subjektu u několika Operačních programů a Iniciativ Společenství.

Od roku 2007 do roku 2013 se Centrum podílelo na realizaci Integrovaného operačního programu (IOP), který se zaměřoval na všestrannou podporu a rozvoj regionů. K programům přeshraniční spolupráce navíc přibyly i programy nadnárodní spolupráce. Spolu s nárůstem agend a objemem svých činností se začal významně zvyšovat také počet zaměstnanců Centra. V roce 2009 se zde na zlepšování životních podmínek v regionech podílelo již 131 zaměstnanců.

Centrum se stává doposud jediným zprostředkujícím subjektem Integrovaného regionálního operačního programu (IROP). Z hlediska objemu finančních prostředků je IROP v Česku největším operačním programem, který poskytuje podporu z fondů EU. Jelikož se jedná o jeden z nejnáročnějších programů na administraci, dochází k velmi rychlému a komplexnímu rozvoji celé organizace.

Centrum je jediným zprostředkovatelem IROP, a tak rychle narůstá počet jeho zaměstnanců. Jen za rok 2015 se zvýšil počet pracovníků Centra ze 198 na 401. V následujících letech rostl počet již mírnějším tempem až na současných 537.

Od poloviny roku 2015 postupně vznikají regionální pracoviště Centra (Územní odbory IROP), které poskytují regionálním partnerům kvalitní podporu přímo v krajích. První pracoviště bylo otevřeno v Českých Budějovicích v červnu 2015, jako poslední svůj provoz zahájila karlovarská pobočka v říjnu 2016. Spolu s těmito regionálními pobočkami založilo Centrum také regionální pracoviště NUTS II. Síť poboček zajišťuje lepší dostupnost poskytovaných služeb pro žadatele i partnery, kterým tak mohou být odborníci z Centra neustále nablízku ve všech regionech.

V roce 2016 se hlavní kancelář Centra stěhuje do samostatného objektu s moderně zařízenými kancelářemi a odpovídajícím vybavením, včetně výkonné sítě IT. Nové prostory centrály přispěly k zefektivnění činnosti organizace, zajištění dalšího rozvoje Centra i ke zvýšení pracovního komfortu všech zaměstnanců.

Přijetím nové Strategie Centra do roku 2025 si Centrum stanovilo jasný strategický směr, kterým chce naplnit své poslání – totiž pomáhat s bezproblémovým průběhem realizace projektů, které zlepšují život v našich krajích. Konkrétní cíle pro období let 2020–2025, kterými chce Centrum nadále zkvalitňovat svou činnost, si můžete přečíst v publikaci Strategie Centra.

Centrum je v roce 2022 moderní organizací, která se opírá o efektivní metody řízení – disponuje odpovídající infrastrukturou, sítí poboček po celé ČR a vysoce kvalifikovanými zaměstnanci. Ti se podílejí na realizaci operačních programů zlepšujících kvalitu života ve všech regionech Česka.